2024年3月29日，国际细胞生物学领域著名期刊Journal of Cell Biology在线发表了威尼斯欢乐娱人城AⅤ大中国/中心梁斌研究员实验室题为“LET-767 determines lipid droplet protein targeting and lipid homeostasis”的研究论文，发现类固醇脱氢酶HSD家族成员LET-767是一个新的调控脂滴蛋白靶向脂滴定位和维持脂质稳态的蛋白，其作用机制可能与脂滴蛋白本身的脂滴靶向不同。

脂滴（Lipid droplets，LDs）是一种复杂的、动态变化的多功能细胞器，脂滴的正常生理功能对维持细胞和机体的正常生命活动至关重要。脂滴的核心主要为中性脂质，外面由单层磷脂膜包裹，在其表面有几十到数百种脂滴蛋白质，其数目和类型与物种和细胞的类型、生理状态有关。脂滴蛋白靶向脂滴定位主要有两条途径：ERTOLD和CYTOLD。ERTOLD是脂滴蛋白先定位到内质网（ER），再转移到脂滴上；CYTOLD是脂滴蛋白在胞质中翻译后转移到脂滴。这两条途径大多是聚焦到脂滴蛋白本身的氨基酸序列影响其脂滴定位。是否存在其它途径调控脂滴蛋白靶向定位？

梁斌团队等利用秀丽线虫易于遗传筛选的优势，寻找调控脂滴大小的基因和信号通路(Genetics, 2016；Journal of Lipid Research，2013，2017；Nature Communications，2018；Journal of Cell Biology, 2021；Cell Reports，2022；Journal of Biological Chemistry，2022）。在本研究中，他们筛选同时影响脂滴大小和脂滴蛋白脂滴定位的基因，发现编码羟基类固醇脱氢酶（HSD）成员的LET-767功能受阻时，导致三种已知脂滴蛋白的LD定位异常：DHS-3（短链脱氢酶/还原酶），PLIN-1（围脂蛋白）和DGAT-2（二酰基甘油o-酰基转移酶2），并且阻止秀丽线虫脂滴的生长。在正常情况下（图1左），LET-767存在于内质网（ER）和脂滴上，与ARF-1相互作用，阻止ARF-1的脂滴定位和ATGL-1的募集，从而维持适当的脂质稳态和脂滴蛋白DHS-3、PLIN-1和DGAT-2的脂滴定位。在LET-767功能障碍的情况下（图1右），ARF-1被释放，并将ATGL-1招募到脂滴进行脂肪分解，但抑制DHS-3、PLIN-1、DGAT-2靶向到脂滴。LET-767缺乏也会改变ER形态（图1）。

图 1 LET-767调控脂滴（LD）蛋白定位的模式图

威尼斯欢乐娱人城AⅤ大中国/中心梁斌研究员、云南中医药大学邹晓菊教授、山东省立医院/山东第一医科大学的吴英杰教授、中科院生物物理所刘平生研究员为该文章的共同通讯作者，付林博士生、张静静副研究员、王彦利副研究员和吴慧银博士生为共同第一作者。本研究得到西南联合研究生院云南省科技专项、国家自然科学基金委、国家重点研发计划、威尼斯欢乐娱人城AⅤ大中国双一流等经费的资助。生命科学研究中心共聚焦显微镜平台为本研究提供了支持。

文章链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202311024